La Cattedrale di Isernia si erge sul sito di un più antico tempio pagano, risalente al III secolo a. C. e dedicato al culto di Giove, Giunone e Minerva. L’ingresso dava sull’odierno Vico Giobbe, nome che probabilmente deriva da una modificazione del pagano Giove. In epoca altomedievale si edificò la Cattedrale di Isernia in stile greco-bizantino, con la stessa disposizione degli spazi del tempio precedente: a sud si trovava ancora l'ingresso, con l’abside in direzione nord, proprio in corrispondenza delle antiche celle un tempo dedicate alle divinità pagane.

Un campanile fu eretto nel 1300, costruzione che la Cattedrale di Isernia divideva con la Chiesa di San Paolo posta alle sue spalle. Nel tempo, il Duomo di San Pietro fu soggetto a diverse catastrofi naturali, fra cui almeno un paio di terremoti che dell’edificio danneggiarono le strutture. Nel 1349 fu completamente ricostruita per il crollo causato da uno smottamento sismico e il suo aspetto cambiò profondamente. 

Spostato l’ingresso a nord in prossimità della Piazza e del mercato che vi si svolgeva, si volle incoraggiare la concentrazione dell’attività cittadina in un solo punto. 
L’interno del nuovo tempio era strutturato in tre navate abbellite con pregevoli decorazioni.
Ancora nel 1456 un altro sisma danneggiò l’edificio, in seguito restaurato ma questa volta senza l’apporto di sostanziali modifiche rispetto al precedente.

Solo a partire dal XIX secolo i lavori intrapresi per il rinnovo della Cattedrale di Isernia ne conferirono l’aspetto neoclassico che ammiriamo oggi. La cupola risale invece al 1769, quando la si costruì per volere del vescovo De Peruta – e un altro terremoto, nel 1805, la demolì con una buona parte delle coperture.

Ricostruita infaticabilmente nella medesima sede, la Chiesa assunse dimensioni più rilevanti. I lavori ebbero luogo tra il 1826 e il 1834, sotto il magistero dell’episcopato dello spagnolo Gomez Cardosa, quindi portati a termine tra il 1837 e il 1851 da monsignor Saladino, che provvide alla costruzione del pronao in facciata, con il timpano sorretto da quattro colonne in travertino di ordine ionico. Nell’interno opportuni inserti in vetro sul pavimento permettono di ammirare le rovine della cattedrale trecentesca e quelle appartenuti al precedente tempio pagano.

All’interno della Cattedrale di Isernia si può ammirare la bella tavola bizantina in stile manierista denominata “Virgo Lucis”, la Madonna della Luce. Risalente al XV secolo, fu portata a Isernia nel 1567 dal Vescovo Lomellina. Per gli isernini rappresenta il simbolo di una “Guidatrice” attraverso la luce (da qui la preghiera «Santa Maria, spiccia la via», Santa Maria, libera la strada).

Sono inoltre presenti dipinti di Raffaele Gioia e del Trivisonno, la Gabbia di rame dorato di S. Nicandro del XIV secolo, la Croce d'argento donata da Celestino V, la statua lignea della Madonna "de ru père".